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01．背景介紹

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)食管癌的主要類(lèi)型是食管鱗癌（ESCC）。近年來(lái)，多學(xué)科綜合治療在一定程度上改善了ESCC的治療效果，但其整體療效仍有待提高，5年生存率依然較低。因此，深入揭示ESCC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，研究新的生物標(biāo)志物，對(duì)于食管癌輔助診斷和分型、以及改善食管癌患者預(yù)后均具有深遠(yuǎn)意義。

02．食管癌中DNA甲基化的特征

幾乎所有的癌細(xì)胞都具有多種表觀遺傳學(xué)的異常，這些異常與基因突變共同作用促使腫瘤的發(fā)生發(fā)展。DNA甲基化作為人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的表觀遺傳變化主要有兩種形式：全基因組DNA低甲基化和啟動(dòng)子區(qū)域特異性位點(diǎn)高度甲基化。在癌細(xì)胞中，重復(fù)序列的整體低甲基化可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，而CpG島啟動(dòng)子超甲基化可能導(dǎo)致腫瘤抑制基因(TSGs)的沉默。

DNA甲基化已被認(rèn)為是ESCC惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。在ESCC中，DNA甲基化影響參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、DNA損傷修復(fù)和癌癥相關(guān)信號(hào)通路的基因。

03．DNA甲基化在臨床中的應(yīng)用

 目前甲基化研究較多的是腫瘤抑制基因的啟動(dòng)子區(qū)域超甲基化。DNA甲基化由于其穩(wěn)定和可靠的檢測(cè)技術(shù)，是應(yīng)用潛力較好的表觀遺傳生物標(biāo)志物。某些基因的DNA甲基化狀態(tài)可以作為早期診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)、化療及靶向治療療效預(yù)估因素。

? DNA甲基化作為ESCC早期診斷和預(yù)后指標(biāo)

 在ESCC中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化。DNA甲基化在食管癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中有進(jìn)展趨勢(shì)，表明DNA甲基化是ESCC的早期事件。研究發(fā)現(xiàn)DAPK, p16, MGMT, MLH1, RARβ2, HIN1, TFPI-2，DACH1和SOX17在人食管上皮前體病變中發(fā)現(xiàn)甲基化，且甲基化程度隨著食管癌的進(jìn)展而增加。CHFR甲基化是晚期ESCC標(biāo)記物。CDH1的表達(dá)缺失與ESCC的腫瘤侵襲性、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后有關(guān)。14 - 61%的ESCC腫瘤患者中檢測(cè)到CDH1甲基化, 且CDH1與早期復(fù)發(fā)有關(guān)。RASSF1A高甲基化與腫瘤低分化和腫瘤晚期顯著相關(guān)。P16甲基化與侵襲性和轉(zhuǎn)移有關(guān)。FHIT甲基化發(fā)生在ESCC早期階段，其甲基化與預(yù)后不良相關(guān)。所以，DNA甲基化可以作為早期發(fā)現(xiàn)、腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的標(biāo)志。

? DNA甲基化或可作為ESCC的潛在化療敏感標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)

 甲基化狀態(tài)可用于評(píng)估患者對(duì)化療藥物的反應(yīng)，例如，MGMT甲基化被發(fā)現(xiàn)與對(duì)烷基化劑化療的反應(yīng)性以及膠質(zhì)瘤總生存期和進(jìn)展時(shí)間的增加有關(guān)。在奧沙利鉑治療的胃癌患者中，MLH1未甲基化組的總生存期長(zhǎng)于MLH1甲基化組。目前關(guān)于DNA甲基化作為ESCC的化療敏感性提示標(biāo)志物的報(bào)道非常有限。CHFR是一種早期有絲分裂檢查點(diǎn)基因，在控制染色體完整性方面起關(guān)鍵作用，CHFR表達(dá)增加將導(dǎo)致有絲分裂停止。CHFR甲基化是ESCC紫杉烷類(lèi)藥物敏感的標(biāo)志物。

04．總結(jié)

 腫瘤抑制基因的表觀遺傳學(xué)改變?cè)谑彻馨┑陌l(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。DNA甲基化可以作為早期診斷、預(yù)后和化療敏感的標(biāo)志物。雖然一些基因已經(jīng)被確定在ESCC中經(jīng)常發(fā)生甲基化，但食管癌表觀遺傳學(xué)的研究還需要更深入系統(tǒng)的研究，期望基于ESCC表觀遺傳學(xué)的個(gè)性化治療將在未來(lái)得到發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

1.Ma K, Cao B, Guo M. The detective, prognostic, and predictive value of DNA methylation in human esophageal squamous cell carcinoma. Clin Epigenetics. 2016 Apr 22;8:43. 

2.Lin L, Cheng X, Yin D. Aberrant DNA Methylation in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Biological and Clinical Implications. Front Oncol. 2020 Oct 23;10:549850. 

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