01．背景介紹

食管癌是我國常見的惡性腫瘤之一，我國食管癌的主要類型是食管鱗癌（ESCC）。近年來，多學科綜合治療在一定程度上改善了ESCC的治療效果，但其整體療效仍有待提高，5年生存率依然較低。因此，深入揭示ESCC的發(fā)生發(fā)展機制，研究新的生物標志物，對于食管癌輔助診斷和分型、以及改善食管癌患者預后均具有深遠意義。

02．食管癌中DNA甲基化的特征

幾乎所有的癌細胞都具有多種表觀遺傳學的異常，這些異常與基因突變共同作用促使腫瘤的發(fā)生發(fā)展。DNA甲基化作為人類癌癥中最常見的表觀遺傳變化主要有兩種形式：全基因組DNA低甲基化和啟動子區(qū)域特異性位點高度甲基化。在癌細胞中，重復序列的整體低甲基化可能導致基因組不穩(wěn)定，而CpG島啟動子超甲基化可能導致腫瘤抑制基因(TSGs)的沉默。

DNA甲基化已被認為是ESCC惡性轉化的關鍵因素。在ESCC中，DNA甲基化影響參與細胞周期調節(jié)、DNA損傷修復和癌癥相關信號通路的基因。

03．DNA甲基化在臨床中的應用

 目前甲基化研究較多的是腫瘤抑制基因的啟動子區(qū)域超甲基化。DNA甲基化由于其穩(wěn)定和可靠的檢測技術，是應用潛力較好的表觀遺傳生物標志物。某些基因的DNA甲基化狀態(tài)可以作為早期診斷、預后預測、化療及靶向治療療效預估因素。

? DNA甲基化作為ESCC早期診斷和預后指標

 在ESCC中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)啟動子區(qū)域的高甲基化。DNA甲基化在食管癌發(fā)生和發(fā)展過程中有進展趨勢，表明DNA甲基化是ESCC的早期事件。研究發(fā)現(xiàn)DAPK, p16, MGMT, MLH1, RARβ2, HIN1, TFPI-2，DACH1和SOX17在人食管上皮前體病變中發(fā)現(xiàn)甲基化，且甲基化程度隨著食管癌的進展而增加。CHFR甲基化是晚期ESCC標記物。CDH1的表達缺失與ESCC的腫瘤侵襲性、轉移和不良預后有關。14 - 61%的ESCC腫瘤患者中檢測到CDH1甲基化, 且CDH1與早期復發(fā)有關。RASSF1A高甲基化與腫瘤低分化和腫瘤晚期顯著相關。P16甲基化與侵襲性和轉移有關。FHIT甲基化發(fā)生在ESCC早期階段，其甲基化與預后不良相關。所以，DNA甲基化可以作為早期發(fā)現(xiàn)、腫瘤復發(fā)和預后的標志。

? DNA甲基化或可作為ESCC的潛在化療敏感標志物和治療靶點

 甲基化狀態(tài)可用于評估患者對化療藥物的反應，例如，MGMT甲基化被發(fā)現(xiàn)與對烷基化劑化療的反應性以及膠質瘤總生存期和進展時間的增加有關。在奧沙利鉑治療的胃癌患者中，MLH1未甲基化組的總生存期長于MLH1甲基化組。目前關于DNA甲基化作為ESCC的化療敏感性提示標志物的報道非常有限。CHFR是一種早期有絲分裂檢查點基因，在控制染色體完整性方面起關鍵作用，CHFR表達增加將導致有絲分裂停止。CHFR甲基化是ESCC紫杉烷類藥物敏感的標志物。

04．總結

 腫瘤抑制基因的表觀遺傳學改變在食管癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。DNA甲基化可以作為早期診斷、預后和化療敏感的標志物。雖然一些基因已經(jīng)被確定在ESCC中經(jīng)常發(fā)生甲基化，但食管癌表觀遺傳學的研究還需要更深入系統(tǒng)的研究，期望基于ESCC表觀遺傳學的個性化治療將在未來得到發(fā)展。

參考文獻

1.Ma K, Cao B, Guo M. The detective, prognostic, and predictive value of DNA methylation in human esophageal squamous cell carcinoma. Clin Epigenetics. 2016 Apr 22;8:43. 

2.Lin L, Cheng X, Yin D. Aberrant DNA Methylation in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Biological and Clinical Implications. Front Oncol. 2020 Oct 23;10:549850. 

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