01.前言

低級(jí)別漿液性卵巢癌（LGSOC）是一種較為少見的卵巢上皮癌（EOC），約占全部卵巢癌的5%。LGSOC與高級(jí)別漿液性卵巢癌（HGSOC）的分子通路、生物學(xué)行為、臨床特征不同。LGSOC多見于年輕女性，中位發(fā)病年齡43歲，較HGSOC發(fā)病年輕10歲。其生長(zhǎng)緩慢，腫瘤呈惰性，且對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)的化療相對(duì)不敏感。雖然與HGSOC相比預(yù)后較好，但I(xiàn)II/IV期腫瘤的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)仍不理想。LGSOC通常繼發(fā)于漿液性交界性腫瘤（SBOT），常見BRAF和KRAS基因突變。高分期腫瘤中少見BRAF突變，KRAS突變可能是LGSOC進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在LGSOC發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，靶向該通路的療法在LGSOC的治療中顯得尤為關(guān)鍵^[1-3]。

02.LGSOC的分子機(jī)制

LGSOC通常繼發(fā)于SBOT，LGSOC的組織形態(tài)、分子通路與SBOT的相關(guān)度達(dá)到75%以上。SBOT經(jīng)過一系列的基因突變進(jìn)展成為L(zhǎng)GSOC，其中包括BRAF、KRAS和ERBB2基因，最終導(dǎo)致MAPK通路持續(xù)活化[3]。LGSOC經(jīng)常攜帶KRAS（19%~55%）和BRAF（0~33%，平均5%）基因突變，也可能存在NRAS、USP9X和EIF1AX突變，染色體9p缺失或CDKN2A/2B雜合性缺失。BRAF基因在LGSOC中的突變頻率低于SBOT（5% vs 23%-48%），且BRAF突變患者預(yù)后更好，提示BRAF可能為保護(hù)性基因。KRAS基因突變可能是LGSOC進(jìn)展驅(qū)動(dòng)因素，與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)^[2-3]。此外，NRAS突變僅限于浸潤(rùn)性癌癥中，NRAS突變患者年齡大、晚期疾病比例更高，殘留病灶更多^[4]。除了基因突變外，MAPK通路基因的缺失和融合可能也與MEK抑制劑療效相關(guān)；部分LGSOC患者也可能存在PI3K等通路活化^[3]。

Dane Cheasley等研究者分析了來自全外顯子組（WES）測(cè)序隊(duì)列的71例LGSOC患者的127個(gè)候選基因，以生成突變和拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)；并進(jìn)行了免疫組織化學(xué)（IHC）檢測(cè)，評(píng)估了雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、p53和CDKN2A狀態(tài)。靶向測(cè)序發(fā)現(xiàn)47%的病例存在MAPK通路基因（KRAS（26.7%）、BRAF（12.6%）和NRAS（8.5%））突變，以及USP9X（27%）、MACF1（11%）、ARID1A（9%）等驅(qū)動(dòng)基因突變。IHC顯示常見ER/PR陽(yáng)性（85%），CDKN2A蛋白丟失（10%）或過表達(dá)（6%），所有樣本均為p53野生型。與HGSOC不同，LGSOC的同源重組修復(fù)缺陷（HRD）評(píng)分平均僅為3（0-48）分，僅有3例評(píng)分大于42分被判為陽(yáng)性^[5]。

LGSOC隊(duì)列突變譜^[5]

David M Gershenson等研究者報(bào)道了一項(xiàng)LGSOC隊(duì)列MAPK通路突變特征研究結(jié)果：共納入接受了高通量測(cè)序（NGS）檢測(cè)的215例LGSOC患者，診斷時(shí)的中位年齡為46.6歲，大多數(shù)為III期原發(fā)性卵巢癌。140例（65.1%）的病例中發(fā)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)突變，52.6%的患者在MAPK通路中發(fā)生突變，突變基因包括KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1和RAF1，最常見的突變是KRAS（n=71，33.0%）、NRAS（n=24，11.2%）和BRAF（n=18，8.4%）。71個(gè)KRAS突變包括33個(gè)G12D、29個(gè)G12V、3個(gè)G12A、2個(gè)G12R、1個(gè)G12S、G12C和G12_G13insAG。MAPK通路突變患者的無進(jìn)展生存（PFS）數(shù)據(jù)優(yōu)于未檢出MAPK突變的患者（31.4個(gè)月 vs 23.7個(gè)月，p=0.002）。MAPK通路突變患者的總生存（OS）數(shù)據(jù)優(yōu)于未檢出MAPK突變的患者（147.8個(gè)月 vs 89.5個(gè)月，p=0.01），亦優(yōu)于腫瘤未檢出突變的患者（147.8個(gè)月 vs 78個(gè)月，p=0.001）^[6]。

215例LGSOC患者的基因突變頻率^[6]

MAPK突變患者與未檢出MAPK突變患者的PFS和OS比較^[6]

03. LGSOC的靶向療法

一直以來，NCCN對(duì)復(fù)發(fā)性LGSOC系統(tǒng)治療的推薦主要為BRAF/MEK抑制劑：曲美替尼（2A類證據(jù)）、Binimetinib（2B類證據(jù)）、達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼（BRAF V600E陽(yáng)性腫瘤，2A類證據(jù)）^[7]。

GOG-0281研究（NCT02101788）比較了MEK抑制劑曲美替尼與標(biāo)準(zhǔn)治療組治療復(fù)發(fā)性LGSOC的效果，共納入260例患者，隨機(jī)1:1分配，主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS。兩個(gè)亞組均有約一半的患者進(jìn)行了WES測(cè)序，17%的患者檢測(cè)到KRAS、BRAF或NRAS突變。與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，曲美替尼顯著延長(zhǎng)了復(fù)發(fā)性LGSOC患者的中位PFS（13.0個(gè)月vs 7.2個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.48，P<0.0001）。客觀緩解率（ORR）為26%比6%（優(yōu)勢(shì)比（OR）=5.4，P<0.0001），另有59%的患者疾病穩(wěn)定至少8周。持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）延長(zhǎng)（13.6個(gè)月vs 5.9個(gè)月）。中位OS為37.6個(gè)月vs 29.2個(gè)月（HR=0.76，P=0.056），有利于曲美替尼組。RAS/BRAF突變患者的PFS和ORR均優(yōu)于野生型患者，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異^[8]。

意向治療人群PFS的KM分析^[8]

MILO/ENGOT-ov11研究（NCT01849874）招募了341例復(fù)發(fā)性LGSOC患者，以2:1隨機(jī)分配至Binimetinib組或醫(yī)師選擇的化療（PCC）組，主要終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BICR）評(píng)估的PFS。303例患者的中期分析發(fā)現(xiàn)，Binimetinib組對(duì)比PCC組，中位PFS為9.1個(gè)月vs 10.6個(gè)月（HR=1.21，p=0.807），根據(jù)預(yù)先設(shè)定的無效邊界提前結(jié)束研究。215例接受了分子檢測(cè)，33%檢出KRAS突變。Binimetinib組中，KRAS突變與野生型患者相比，應(yīng)答率為44% vs 19%（p=0.004），中位PFS為17.7個(gè)月 vs 10.8個(gè)月（p=0.006），而PCC組的PFS則沒有這種關(guān)聯(lián)（p=0.502）。其他檢測(cè)到的MAPK通路改變包括NRAS（n=11，8.1%）、BRAF V600E（n=8，5.9%）、RAF1（n=2，1.5%）和NF1（n=7，5.2%）。Binimetinib組中，MAPK變異與野生型患者相比，應(yīng)答率為41% vs 13%（p＜0.001），且有更長(zhǎng)的PFS（HR=0.5，p=0.003）^[9-10]。

Binimetinib組和PCC組PFS的KM分析：A、KRAS突變，B、MAPK變異^[10]

2022年6月22日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督總局（FDA）批準(zhǔn)BRAF抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的后線治療。這一獲批基于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，其中一項(xiàng)為NCI-MATCH試驗(yàn)（NCT02465060）H亞組（EAY131-H）。研究納入了6例婦科腫瘤患者，其中5例為L(zhǎng)GSOC，ORR達(dá)到了80%[11]。研究的總體中位PFS為11.4個(gè)月，中位OS為28.6個(gè)月^[12]。

在HGSOC中應(yīng)用廣泛的PARP抑制劑，在臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)中清一色地沒有納入LGSOC患者[13]。前述中也提到LGSOC的分子機(jī)制與HGSOC不同，HRD評(píng)分一般較低，所以目前沒有臨床研究數(shù)據(jù)支持LGSOC患者使用PARP抑制劑的療效。

04. KRAS突變LGSOC的新療法

2025年5月8日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了VERASTEM INC的Avutometinib 聯(lián)合Defactinib（AVMAPKI FAKZYNJA CO-PACK）用于至少接受過一次系統(tǒng)治療的、KRAS突變的復(fù)發(fā)性LGSOC成人患者。這是LGSOC獲批的首個(gè)KRAS靶向療法。Avutometinib（VS-6766）是一種RAF/MEK鉗夾，可以誘導(dǎo)無活性RAF/MEK復(fù)合物的形成,抑制RAF磷酸化MEK1/2。Defactinib是粘著斑激酶（FAK）和富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（Pyk2）的選擇性抑制劑, 可以抑制FAK的自磷酸化。Avutometinib聯(lián)合Defactinib增強(qiáng)了抑制體外細(xì)胞增殖的能力，以及包括LGSOC在內(nèi)的小鼠腫瘤模型中的抗腫瘤活性^[11]。

Avutometinib聯(lián)合Defactinib的作用機(jī)制^[14]

其獲批基于開放標(biāo)簽的多中心II期RAMP-201 研究（NCT04625270），共納入57例KRAS突變復(fù)發(fā)性LGSOC成年患者，患者必須至少接受過一次系統(tǒng)治療，包括以鉑為基礎(chǔ)的治療方案。通過對(duì)腫瘤組織進(jìn)NGS或聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)來確定KRAS突變狀態(tài), 本次FDA并未同步批準(zhǔn)KRAS伴隨診斷檢測(cè)。患者口服Avutometinib 3.2 mg，每周2次，口服Defactinib 200 mg，每天2次，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。研究的主要終點(diǎn)為BICR評(píng)估的ORR^[11]。

鑒定出的KRAS突變包括G12V（53%）、G12D（35%）、Q61H（3.5%）、G12C（1.8%）、G12R（1.8%）、A146V（1.8%）等。57例患者的ORR為44%，其中兩例完全緩解（CR），DOR范圍從3.3至31.1個(gè)月。25例應(yīng)答患者的KRAS突變包括A146V、G12D、G12R、G12V和Q61H^[11]。KRAS野生型患者的ORR為17%。KRAS突變型與野生型患者相比，中位DOR為31.1個(gè)月 vs 9.2個(gè)月，中位PFS為22個(gè)月 vs 12.8個(gè)月，6個(gè)月以上的疾病控制率（DCR）為70% vs 50%^[15]。

RAMP-201（PART A）的腫瘤療效評(píng)估^[14]

Avutometinib聯(lián)合Defactinib治療復(fù)發(fā)性LGSOC的隨機(jī)、開放標(biāo)簽的國(guó)際多中心III期RAMP-301研究（NCT06072781）正在進(jìn)行中，大約270例患者以1:1隨機(jī)分配到Avutometinib與Defactinib聯(lián)合治療組或研究者選擇的治療組。患者必須患有復(fù)發(fā)性LGSOC（KRAS突變型或野生型），并且在至少一種鉑類化療方案后進(jìn)展或復(fù)發(fā)，不限治療線數(shù)，不限是否使用過MEK/RAF抑制劑。但排除HGSOC或混合組織學(xué)患者，以及接受過Avutometinib、Defactinib或其他FAK抑制劑治療的患者。主要終點(diǎn)為根據(jù)RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)，BICR評(píng)估的PFS。RAMP-301 預(yù)計(jì)的主要完成日期為2028年10月15日，預(yù)計(jì)研究完成日期為2031年2月9日^[13-14]。

RAMP-301 研究方案^[14]

05. 總結(jié)

除LGSOC之外，Avutometinib聯(lián)合Defactinib治療KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤等癌種的研究亦在進(jìn)行中。飛朔生物具有已獲得國(guó)家藥監(jiān)局III類醫(yī)療器械注冊(cè)證的人類K-ras基因突變檢測(cè)試劑盒（多重?zé)晒釶CR法，國(guó)械注準(zhǔn)20223400275），亦有數(shù)十個(gè)含有KRAS基因的檢測(cè)項(xiàng)目。飛朔致力于為腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測(cè)提供最具創(chuàng)新性的產(chǎn)品和服務(wù)，并持續(xù)更新現(xiàn)有產(chǎn)品。

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